Marc Marquez a început în forță weekendul Marelui Premiu al statului San Marino, stabilind cel mai bun timp în prima sesiune de antrenamente de vineri de la Misano. Campionul en-titre l-a devansat cu numai 0,060 secunde pe Marco Bezzecchi, în timp ce Francesco Bagnaia a avut un debut mult mai complicat și a încheiat abia pe locul 18.
Marquez a oprit cronometrul la 1:31.468, după ce și-a construit cel mai rapid tur spre finalul sesiunii, folosind un pneu soft uzat pe față și unul medium pe spate. Replica lui Marco Bezzecchi a fost însă imediată. Pilotul Aprilia, foarte rapid pe circuitul de casă, a terminat la numai 60 de miimi în spatele liderului, folosind combinația medium-medium. Podiumul virtual al primei sesiuni a fost completat de Raul Fernandez, la 0,133 secunde, în timp ce Alex Marquez a dus motocicleta Gresini pe poziția a patra.
Johann Zarco, Pedro Acosta și Luca Marini au completat primele șapte locuri. Acosta a trecut și printr-un moment dificil, după o căzătură în virajul 1. Liderul Aprilia, Jorge Martin, a fost al optulea, urmat de Fabio Quartararo și Fabio Di Giannantonio. Ziua a început prost pentru Jack Miller, aruncat de pe Pramac Yamaha imediat după ce a acționat frâna față în virajul 4, chiar în turul de ieșire pe pistă.
Surpriza neplăcută a sesiunii a venit însă din garajul Ducati Lenovo. Francesco „Pecco” Bagnaia, fost câștigător la Misano și unul dintre oamenii de urmărit pe circuitul italian, nu a găsit ritmul și a încheiat doar pe locul 18, la aproape o secundă de Marquez. În schimb, Toprak Razgatlioglu a terminat pe 14, la 0,737 secunde de lider, într-o sesiune extrem de compactă în zona de mijloc.
Misano începe astfel cu un duel care promite: Marquez și Bezzecchi despărțiți de numai 0,060 secunde, într-un weekend în care fiecare miime poate deveni importantă.